KEYNOTE-604的灵魂拷问-免费源码丞旭猿

2019 年是国内非小细胞肺癌 (NSCLC）免疫治疗突飞猛进的一年。免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的三个一线治疗 NSCLC 适应证在 2019 年不到 8 个月的时间内获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，让国内医生手中握有的一线治疗 NSCLC 的「免疫导弹」数量与美国、欧盟和日本持平。

2020 年，小细胞肺癌，NSCLC 的「小兄弟」也不甘示弱，向免疫治疗张开了双臂。

2020 年 2 月 13 日， NMPA 基于随机、双盲、对照 III 期临床研究 IMpower 133 的结果，正式批准 PD-L1 免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合化疗用于广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC）患者的一线治疗。

2020 年 3 月 30 日，美国 FDA 批准另外一个 PD-L1 免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂（EP）化疗方案作为 ES-SCLC 成人患者的一线治疗方案。

在刚刚结束的美国肿瘤学年会（ASCO）在线年会上，多项 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂联合 EP 方案一线治疗 SCLC 的临床研究公布结果，包括

PD-1 免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗联合 EP 一线治疗 ES-SCLC 的 II 期临床研究 ECOG-ACRIN (EA5161)¹；

帕博利珠单抗联合 EP 方案一线治疗 ES-SCLC 的 III 期临床研究 KEYNOTE-604²；

PD-L1 免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+抗 CTLA-4 抗体 Tremelimumab 联合 EP 一线治疗 ES-SCLC 的 III 期临床研究 CASPIAN³。

在这其中，KEYNOTE-604 研究结果引起了广泛的关注的，因为研究达到了双终点之一的无疾病进展或死亡（PFS）， HR = 0.75（95%CI，0.61-0.91， p = 0.0023）, 但在另外一个主要终点总生存（OS）上，虽然与对照组相比，展示了明显的获益趋势，中位 OS 得到延长， 试验组 10.8 个月 vs 对照组 9.7 个月（HR = 0.80；95%CI：0.64-0.98；P＝0.0164），但是 P 值未能达到预设的具有统计学意义的阀值（p ≤ 0.0128）。

图一、KEYNOTE-604 研究的 OS & PFS 曲线图²

与 IMpower 133 的研究设计相同⁴， KEYNOTE-604 研究也选择了 OS 和 PFS 作为研究的主要终点，即「双终点」。而 CASPIAN 研究则选择了 OS 作为单一的主要终点，PFS 作为次要终点。

双终点意义何在？PFS 不能替代 OS

OS被认为是肿瘤临床试验中的疗效终点，因为它是一个能充分评估患者生存期的终点指标，是在临床研究中评估一个抗肿瘤药物疗效的金标准。

但是评估 OS 指标要求随访期较长。为了加速创新药物临床可及性，美国 FDA 可接受 PFS，ORR 等作为 OS 的替代指标的临床研究结果，并根据以这些指标为终点的临床研究结果（有条件）批准一个药物的临床应用。

PFS是比较常见的替代终点，通常定义为从任意时间到肿瘤进展或死亡的时间。OS 由 PFS 和疾病进展后的生存期组成。因此，PFS 的临床获益也许不能转换为 OS 的获益，因为还要考虑疾病进展后的生存期对 OS 产生的影响。比如在疾病进展后的后续治疗可能会减少最初的获益程度。

PFS 显著获益无法转化为显著 OS 获益的事实在 IMpower131 和 IMpower 132 这两个研究中也得到充分体现。在这两个研究中，阿替利珠单抗联合化疗分别治疗鳞和非鳞 NSCLC 都显示相比化疗带来显著 PFS 获益，但却都无法转化为 OS 获益^6、7。

图二、阿替利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状 NSCLC 获得 PFS 阳性结果，但 OS 差异不具有统计学意义⁶

图三、阿替利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞 NSCLC 获得 PFS 阳性结果，但 OS 差异不具有统计学意义⁷

替代终点需要被 OS 验证

替代终点可以间接评估临床获益的作用，而且与总生存期相比它们可以在更短的时间内大致获得成果；然而，无论是 PFS 还是 PFS2，它们通常是从试验数据中外推结果的，因此有误导 OS 结论的风险。

美国 FDA 对于抗肿瘤药物必须证明能带来显著 OS 获益的要求似乎无法被撼动。因此，那些凭借 ORR 或 PFS 阳性结果获得美国 FDA 加速批准的药物需要被后续的以设立 OS 为终点的 III 期临床研究结果来验证。

在这方面，经典的案例还是来自帕博利珠单抗的临床研究。

免疫治疗第一次获批进入肿瘤一线治疗行列是 2016 年 10 月 24 日：美国 FDA 基于 KEYNOTE-024 的 III 期临床研究结果，有条件加速批准帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 高表达 (TPS ≥ 50%）的转移性 NSCLC。为什么有条件呢？因为该研究虽然是个 III 期临床研究，但所设立的主要终点是 PFS，而不是 OS。所以，这才有了 2018 年在 ASCO 首次公布结果的（后续刊登于 Lancet Oncology) 的 KEYNOTE-024 的验证性 III 期临床研究 KEYNOTE-042。

研究结果显示，帕博利珠单抗可以为 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%, TPS ≥ 20%, TPS ≥ 50%) 的局部晚期或转移性 NSCLC 带来显著的 OS 获益⁸。

帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗非鳞 NSCLC 适应证最初也是基于一个以 ORR 为研究主要终点的 II 期临床研究 (KEYNOTE-021 G) 于 2017 年 5 月获得美国 FDA 有条件加速批准。

KEYNOTE 021 是一个多队列的 II 期研究，队列 G 入组了初治的 EGFR 和 ALK 野生型的 IIIB-IV 期非鳞 NSCLC。患者随机 1:1 随机分配接受 4 个周期培美曲塞卡铂化疗±帕博利珠单抗 24 个月，两组患者都可以选择接受培美曲塞单药的维持治疗，单独化疗组的患者允许进展后交叉接受帕博利珠单抗单药治疗。主要研究终点为 ORR。研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗组和单独化疗组的 ORR 分别为 55% 和 29%，P = 0.0016⁹。

美国 FDA 加速批准的先决条件就是必须开展 III 期临床研究以验证 II 期临床研究结果。在 2018 年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，KEYNOTE-189 随访 10.5 个月的 III 期临床研究结果首次公布，并于同年 5 月发表于新英格兰医学杂志¹⁰。KEYNOTE-189 研究入组了 616 例 IV 期非鳞状 NSCLC 的患者，主要终点是 ITT（意向治疗）人群的 OS 和 PFS。

研究结果为我们带来了这两张已经很熟悉，且在 NSCLC 免疫治疗中具有标志性意义的 OS 和 PFS 趋势图：

图四、KEYNOTE-189 研究结果达到 OS 和 PFS 双终点¹⁰

鉴于 KEYNOTE-189 的这个 OS 和 PFS 中期分析结果，美国 FDA 才于 2018 年 8 月正式批准该适应证。

编者注

除了 KEYNOTE-189 获得了 OS 和 PFS 的「双终点」阳性结果之外， 2018 年在 ASCO 首次发布的帕博利珠单抗联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+含铂化疗）一线治疗鳞状 NSCLC 的 KEYNOTE-407 研究也取得了 OS 和 PFS 双终点阳性结果¹¹。鉴于研究阿替利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞，以及治疗鳞状 NSCLC 的 3 期临床研究（IMpower 132 和 IMpower 131) 仅获得了 PFS 的阳性结果，但均未能转化为显著 OS 获益¹²，这再次提示，虽然当前各类 PD-1/PD-L1 单抗都是针对同一个免疫检查点抑制剂通路，但临床疗效可以截然不同。

KEYNOTE-604 的灵魂拷问

KEYNOTE-604 研究如果像 CASPIAN 研究一样只设立 OS 单终点，是否会获得阳性结果？

设立双终点必定要稀释 a 值，而 a 值越小，需要显示试验组与对照组有显著性差异的难度就越大，无论是 PFS 还是 OS。那为什么要这么做呢？因为满足双终点的临床研究结果更具可信度，也更具有竞争力。

所以，设立临床研究双终点显示了研究者对于药物的信心，但研究者自然也承担着更大的「失败」风险。除了 KEYNOTE-240 研究之外，我们看到这种「勇敢」和「冒险」在帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的 KEYNOTE-062 研究中也有体现。

当然，这种「勇敢」带来的收获就是那些改变 NSCLC 一线治疗临床实践的里程碑研究，KEYNOTE-189，KEYNOTE-407, 以及改变头颈部鳞癌治疗的 KEYNOTE-048 研究，还有今年刚在 ASCO 大会公布 PFS 结果的两项 III 期临床研究：

帕博利珠单抗单药一线治疗高度微卫星不稳定 (MSI-H) 的转移性结直肠癌的 KEYNOTE-177 研究¹³

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）的局部复发的，不可手术或转移性三阴乳腺癌的 KEYNOTE-355 研究¹⁴

这两项研究在得到 PFS 阳性结果后，都将继续「耐心」探索另外一个主要终点 OS 是否能获得具有统计学意义的显著性差异。

帕博利珠单抗在美国已获批治疗在接受铂类化疗和至少一种其它治疗方法时或之后出现病情进展的转移性 SCLC 患者。KEYNOTE-604 研究结果对于该适应证的「命运走势」自然有一定影响。但对于决意要拿到硬研究证据的 KEYNOTE-604 研究者，似乎可以「牺牲」一切，付出一切代价，甚至包括放弃之前有条件获批的适应证。

当前国内已有 8 个 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂获分别获批共计 15 个适应证；其中国产 PD-1 单抗占据近半壁江山，然而这些获批适应证多基于 ORR 为治疗终点。进入 2020，多个国产 PD-1 递交了一线治疗鳞或非鳞 NSCLC 的适应证。申请所基于的研究都是 III 期研究，设计酷似 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407， 但是研究设计多仅以 PFS 为治疗单终点。缺少 OS 作为终点或终点之一，那哪怕是非常类似的设计也不足以证明其生存获益。

近日刚公布的《CSCO 非小细胞肺癌（2020 版）》指南首次把免疫一线治疗作为 I 级专家推荐。在指南发布会上，CSCO 非小细胞肺癌专委会主委，同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授在点评指南和欧美指南差异时指出：

从此次指南更新来讲，我觉得中国的肺癌专家开始站起来了！

在欧美国家，帕博利珠单抗已经成为 NSCLC 一线治疗的金标准，我们跟国外的差距在缩小，但不能说没有差距，国外的指南考虑证据级别，但我们还要考虑本土化、考虑药物可及性。

另外，实际上我们在创新研发方面，跟国外还是有差别的。虽然国内 PD-1/PD-L1 的厂家有很多，甚至比国外还多，但有几个是只有中国有而国外没有的？

周教授说的「有几个」，指的是「有几个创新药只有中国有而国外（欧美）没有」？还是「有几个临床研究是国内有而国外没有的」？

在欧美国家，帕博利珠单抗已经成为 NSCLC 一线治疗的金标准，我们跟国外的差距在缩小，但不能说没有差距，国外的指南考虑证据级别，但我们还要考虑本土化、考虑药物可及性。

另外，实际上我们在创新研发方面，跟国外还是有差别的。虽然国内 PD-1/PD-L1 的厂家有很多，甚至比国外还多，但有几个是只有中国有而国外没有的？

周教授说的「有几个」，指的是「有几个创新药只有中国有而国外（欧美）没有」？还是「有几个临床研究是国内有而国外没有的」？

但在加速国产创新药的临床应用前，国产 PD-1 的临床研究更应该学会脚踏实地、耐心地追求一下 OS。如果没有 OS 作为终点，意味着 OS 获益的未知性，那么如何能放心的应用？更何况替换那些已有 OS 数据的产品，毕竟当涉及肿瘤治疗，让患者活得久是终极考量，但让患者活得久也是任何肿瘤方案的一个最基本的目标，即使是必须要「考虑本土化和可及性」。

生命无贵贱之分，没有理由不一视同仁。

1.Leal, T, et al., Randomized phase II clinical trial of cisplatin/carboplatin and etoposide (CE) alone or in combination with nivolumab as frontline therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): ECOG-ACRIN EA5161. 2020 ASCO, Abstract 9000

2. Rudin Charles, et al., KEYNOTE-604: Pembrolizumab (pembro) or placebo plus etoposide and platinum (EP) as first-line therapy for extensive-stage (ES) small-cell lung cancer (SCLC). 2020 ASCO, Abstract 9001,

3.Paz-Ares, LG, et al.,  Durvalumab 6 tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive- stage SCLC (ES-SCLC): Updated results from the phase III CASPIAN study. 2020 ASCO, Abstract 9002

4.Horn L et al., First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2018; 379:2220-2229

5.Finn RS et al., Results of KEYNOTE-240: Phase 3 Study of Pembrolizumab vs Best Supportive Care for Second-Line Therapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma, 2019 ASCO

6.Jotte RM, Cappuzzo F, Vynnychenko I, et al. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. J Clin Oncol 2018; 36S: ASCO LBA9000

7.Papadimitrakopoulou VA, Cobo M, Bordoni R, et al. OA05.07 Mpower132: PFS and Safety Results with 1L Atezolizumab + Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed in Stage IV Non-Squamous NSCLC. J Thorac Oncol 2018; 13S: WCLC OA05.07

8.Mok TSK, et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial, Lancet 2019; 393: 1819–30

9. Langer CJ et al., Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1497-1508. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30498-3. Epub 2016 Oct 10.

10. Gandhi L et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. Epub 2018 Apr 16.

11.Paz-Ares L, et al. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051

12.Jotte RM, Cappuzzo F, Vynnychenko I, et al. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. J Clin Oncol 2018; 36S: ASCO LBA9000

13.Andre Thierry, et al., Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Microsatellite-instability-High/Mismatch Repair Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-177 Study, 2020 ASCO LBA4

14.Cortes J et al., KEYNOTE-355:Randomized,double-blind,phaseIIIstudyofpembrolizumab+ chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. 2020 ASCO Abstract 1000

编辑 | 支锦程

作者 | 丁客

题图来源 | 站酷海洛

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