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原创破译尼安德特人的基因,凭什么就能获得诺奖?-免费源码丞旭猿

原标题:破译尼安德特人的基因,凭什么就能获得诺奖?

2022 年诺贝尔生理学或医学奖因古人类研究而授予斯万特·帕博,破译尼安德特人的基因,为什么会是诺奖级别的突破?

5000字长文,简单谈谈帕博的贡献。

历年诺贝尔生理学或医学奖,要不颁奖给人体生理相关的重大发现医学技术的重大突破,要么颁发给能给未来科研/医学带来深渊影响的工具突破

而2022 年诺贝尔生理学或医学奖,却授予了瑞典生物学家斯万特·帕博(Svante Pääbo)。

帕博身高足有一米九,瘦,大长腿、长胳膊

颁发理由是:「发现已灭绝人种的基因组和人类进化」。

绝大多数人看到这个成果会有点蒙圈。

如果解释说,他测序了尼安德特人的基因,很多人就会恍然大悟:

  • 原来是这个啊!
  • 这真的是诺奖级别的吗?
  • 人类基因测序都没有得诺奖,反而尼安德特人的得了?

人类基因测序相关的,真的没有得诺奖的吗?

非也!

  • 1980年,伯格(PauI Berg)因研究操纵基因重组DNA分子、吉尔伯特(Walter Gilbert)、桑格(Frederick Sanger)因创立DNA结构的化学和生物分析法(链终止法,即双脱氧法)而共同获得诺贝尔化学奖(这是桑格第二次获得该奖)。
  • 1993年,穆利斯(K.B.Mullis)因发明聚合酶链式反应(PCR技术)法在遗传领域研究中取得突破性成就、史密斯(Michael Smith)因开创寡聚核甙酸基定点诱变法而共同获得诺贝尔化学奖。

PCR技术发明者,穆利斯(K.B.Mullis)

  • 甚至PCR技术的最初设想(核酸体外扩增)也是有诺贝尔奖得主科拉纳(解出遗传物质)最初提出的。
  • 作为DNA测序和PCR扩增技术的开拓者阿兰·查尔斯·威尔逊(Allan Charles Wilson),曾在1991年获得诺奖最终提名,但却遗憾去世。

虽然以上是化学奖,但却是对生命科学有着重大影响的技术工作。

这还仅仅是测序相关的,其它基础性诺奖工作也就不提了。

人类基因组计划,固然是一个伟大而浩瀚的计划。但却是一个世界各国众多人参与,利用前人开发的成熟测序技术。

  • 一来,它主要依赖的是前人的测序技术。
  • 二来,它参与人员实在太多,而诺奖一次最多授予三位。人类基因组计划参与的各个国家都有重要工作,很难选出一两位代表。

总之,人类基因组相关的成熟技术,大多数已经获得过诺贝尔生理学或医学奖、化学奖等奖项。

这一次的诺贝尔生理学或医学奖,与其说颁发给了古人类学,不如说是颁发给了基因组学。

当然,斯万特·帕博(Svante Pääbo)研究领域的古遗传学,其实这两个学科的交叉学科。

我们不难发现,如果人类基因组计划,是从二维平面的角度来研究DNA,它能告诉我们DNA是什么样的、什么样的疾病由什么样的基因确定。但它并不能从时间(进化)的角度,确定人类DNA以及疾病相关的发展渊源。

但如果研究古基因,则加上了一个时间维度,可以把DNA研究变成三维的,这样我们就能弄清楚DNA发现脉络,以及相关疾病的渊源。

最早开始做相关工作的古遗传学先驱,正是因为去世而没能获得诺奖的威尔逊。

阿兰·查尔斯·威尔逊(Allan Charles Wilson)

作为分子生物学的科学家,威尔逊率先把DNA测序和PCR扩增技术用在了生物进化上(主要对比类人猿和人类的基因),对重建生物系统发育做了开拓性的工作。

  • 随便吐槽一句,很多人反进化论(evolution)的人,总是声称没有现代科学能支持进化论,但其实,整个遗传学、分子生物学都对进化论起到用力支撑,甚至整个系统分类学就完全建立在这种支撑上的。

20世纪80年代,威尔逊团队对人类线粒体DNA(mtDNA)进行研究,发现人类母系基因起源于非洲,并提出线粒体夏娃,这个研究也是人类非洲起源论(目前几近为定论)的有力支持。

不过威尔逊的工作 ,主要还是依赖测序当今物种和人类的关系,它并没有从时间线上去观察人类的进化,而是相当于从投影(其它物种身上与人类相同的基因)上, 去反推生物进化的时间线。

威尔逊也由此提出了分子进化钟(molecular clock)的概念,虽然分子钟让人类对进化分支的时间点判断有了划时代的进步,但是从今天的角度来说,分子钟其实是存在不小误差的。

例如,实际测得的古类人猿和人类的基因差距,是小于分子钟所预估的数据的。

当然,威尔逊提出分子钟的年代,人们也很难直接分析古生物的基因。

古遗传学的奠基工作,还缺少一块无比重要的基石——直接获取并分析古生物的遗传信息(古基因组学)。

而斯万特·帕博,正好是这块重要基石的奠基人。

帕博是苏恩·伯格斯特龙(Sune Karl Bergström)的私生子,伯格斯特龙因对前列腺素的研究,在1982年获得诺贝尔生理学与医学奖,父子获奖时间跨度,正好40年。

1975年,曾任诺贝尔基金会主席。

伯格斯特龙与瑞典女王西尔维娅合影

帕博的母亲同样是一位化学家——凯琳·佩博(Karin Pbo)。

从小跟随母亲生活的帕博,虽然从小受到科学熏陶,励志要当科学家,但他最痴迷的既不是生物也不是化学,反而是古埃及学。

但谁也无法想到,正是因为对古埃及学的痴迷,让他在未来打开了古基因组学的大门。

虽然帕博的博士期间研究「腺病毒的E19蛋白如何调节免疫系统」[1],但分子生物学领域的他,却偷偷研究起了古埃及的木乃伊[2]。

为了研究木乃伊,帕博每到假期就跑到当时东德博德博物馆,在长期的研究中,甚至最后还学会了德语。

刚开始,帕博的研究初衷也并不是要开拓一个学科。

他的想法很单纯,就是很好奇:当初建造金字塔的那些人到哪里去了,现在的埃及人是不是古埃人以及法老们的后代?

要回答这个问题,最为直接的方式,就是分析法老们的DNA,然后和现代人对比对比。

然而,当时并没有人成功从古生物提取DNA,或者提取工作受到极大客观因素的影响。

古遗传学先驱威尔逊等人的很多研究工作,正是因此而受到了限制。

1984年,威尔逊实验室的一名研究生从灭绝100多年的斑驴(Quagga)皮肤中提取出了DNA,通过对线粒体基因的研究,发现斑驴是斑马近亲,和野驴关系较远。

这个开创性的研究,登上了当年的《自然》杂志。但这其实同样是采取传统方法,分析的年代较近的灭绝动物,对于过于久远的动物依旧无能为力。

其实,在威尔逊团队发表这篇论文之前,帕博便已经做出了自己未来事业的奠基性成果——通过化学方法提取到了木乃伊的DNA片段。

他用德语写了篇论文发表在了东德科学院的期刊上,但却最终石沉大海。

幸运的是,1984年11月,帕博正好看到了威尔逊团队发表的关于斑驴的论文。

激动的他产生了一个破天荒的想法,把自己的论文改写成英文,投给《自然》杂志[3]。

他的论文不仅通过了,还受到了威尔逊的密切关注。

当时威尔逊已经是著名生物学家,在伯克利有着自己的实验室。

他本以为帕博是一位教授,所以写信邀请他到自己实验室来工作,当发现帕博仅仅是一位在读博士生时,便邀请他到自己实验室做博士后。

1986年,帕博取得博士学位后,第一时间便去美国参加了一项重要的学术研讨会,在这里他不仅见到了自己的博士后老板威尔逊,也见到了诺奖得主,PCR技术的发明者穆里斯。

这次会议的核心就是讨论DNA测序技术,帕博受益良多。

博士后期间,他逐渐完善了从头骨中提取DNA的技术。

随着深入研究,也让帕博意识到,自己的工作是如此的充满挑战。

因为随着时间的推移,DNA会发生化学修饰,降解成短片段。仅仅几千年的时间,便只剩下微量的DNA。古生物腐败的过程中,还会滋生大量细菌,它们的基因会污染古生物的基因。研究者进行采样、提取等一系列工作的过程中,自身的DNA也可能成为重要的污染源[4]。

为了解决这些问题,威尔逊研究室期间,帕博做了大量古生物的测序工作。

他独立,以及与威尔逊等共同发表的一些和测序相关的重要论文[5] [6] [7] [8] [9] [10],促使古DNA测序逐渐有了可能。

1990年,随着小说《侏罗纪公园》的出版,全球范围了掀起了古遗传学研究的热潮,但当时不少研究者急功近利地发表恐龙基因提取的论文。但后来却发现,这些论文中所谓的恐龙基因,都是被细菌或者人类基因所污染掉的。

也正好在1990年,帕博回到德国,成了慕尼黑大学教授,专门从事古NDA的研究工作。

一开始他就选择了一个极具挑战性的工作:

测序尼安德特人的基因。

如果说从古埃及人到斑驴是几十倍的时间跨度,那么从尼安德特人到古埃及人又是100倍的时间跨度。

DNA经历早期的快速讲解后,遗留的DNA碎片还会以半衰期521年左右的时间不断衰变[11]。

超过100万年的DNA,将很难提取出有用的信息(这也是为什么,哪怕现代也难以分析恐龙的DNA)。

帕博的研究工作,具有空前的难度。

一直到1996年,帕博团队才通过比较精细的方法,提取到了40万年前的尼安德特人线粒体基因(mtDNA)的379个核苷酸。最终发现,这个曾被认为欧洲人祖先的人种,竟然完全和现代人线粒体基因谱系不同[12]。

这个研究结果,在当时引起了巨大的轰动,也给帕博带来了很大的声望。

论文发表后不久(1997年),帕博进入了德国著名的马克斯·普朗克研究所(马普所),并建立了进化人类学研究所,并担任所长。

随着人类全基因组测序的兴起,帕博开始了对尼安德特人全基因组的测序工作。

从慕尼黑大学到马普所的几年时间,帕博带领团队,逐渐建立起,以PCR检测为基础,探索不同的提取、拼接、恢复、修复DNA的技术[13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20],最终建立起了,一套能筛选污染基因,并最终破译古DNA碎片的关键技术和流程,成为古基因组学研究的标准范式。

为了尽可能避免DNA被污染,在马普所,帕博几乎建立了世界上最干净的生物实验室。

该实验室分成内外房间,内部房间被厚厚的玻璃门隔开,配备超强的空气过滤装置。可过滤小至0.2微米直径的颗粒,过滤度可达99.995%。

钻取骨粉以萃取DNA

正是因为检测技术的突破,标准流程建立,严格的实验室标准,才让帕博团队破译尼安德特人全部基因有了可能。

相比起正常人的完整DNA序列,尼安德特人的基因,完全就像被撕碎的纸片。人类全组DNA就像一本庞大的巨著,按照一页3000个字母计算,相当于200万页的巨著。

帕博团队的工作,相当于把1000本这样的巨著,撕碎成50个字母的碎片,然后再与30多倍的废纸碎片混合。

它们需要找出这些碎片,然后拼起来。

虽然人类基因组的确定(2001年),让这项不可能的工作变成了可能,但依旧是一个无比庞大的工作量。哪怕在其它实验室帮助下,也利用;呃十几个大容量硬盘,才最终得以处理所有数据。

为了避免出现偏差,帕博团队还同时采用了黑猩猩的DNA,才最终真正测出了尼安德特人的完整DNA序列。

  • 2009年,测出草图,到了2010年,发表了相关论文[21],仅仅附件就达到174页。
  • 2014年,建立了尼安德特人完全DNA序列[22]。为了保证DNA序列的精准,每个序列的确定,都至少测定了50次。

研究尼安德特人期间(2010年),帕博团队还仅仅通过牙齿和指骨化石(2008年发现)提取的DNA,便确定了一个全新的人种——丹尼索瓦人(Denisovans),随后成为《科学Science》2012年度十大科学突破之一。

当时负责提取DNA的,正是后来的中国古DNA测序领军人物付巧妹。

付巧妹所带团队正好是研究古东亚人的基因,如果能正溯中国人起源,那样对中国人也将是一个非凡意义的成果

这一系列的DNA破译,最终证明,尼安德特人和丹尼索瓦人最终都和现代人发生了一定的基因交流。

  • 非洲以外人类:尼安德特基因1~2%,且部分基因与现代人糖尿病、心脏病、抑郁症有关。
  • 亚洲、澳洲:丹尼索瓦人1%~6%基因。

通过DNA数据,还能进一步建立人类的进化关系:

智人走出非洲,往西与尼安德特人(距今3万年前灭绝)发生基因交流,往东与丹尼索瓦人发生基因交流。但其实,这些都仅仅是我们祖先与其它古人类基因交流的冰山一角。

帕博获得诺奖的真正原因,并不单单是破译了尼安德特人的基因,而是开拓了破译古DNA的技术,并建立了标准和规范,让更多的古DNA破译成为了可能。

在非洲还有大量的古人类DNA尚未破译,2010之后,随着高通量测序的发展,现在已经能够测序古生物中极其微量的DNA。

随着大量的破译工作的积累,未来不仅人类起源会越来越清晰,甚至各个文明的起源的确定,都越来越有了可能性。

在未来,无论对人种还是物种的溯源,以及对疾病的溯源,古基因组学都将继续发挥它的重要价值。

作为奠基人,帕博获得诺奖,其实是实至名归的。

当年威尔逊因为遗憾去世而没有获得诺贝尔奖,帕博的贡献更是青出于蓝而胜于蓝。

帕博的获奖,与其说是冷门,不如说古基因组学是一个相当年轻的学科。人们很难去猜测,诺奖会落在这个科学上。

在古基因组学正在全球兴起的今天,帕博获得诺贝尔生理学或医学奖,其实是实至名归的。

参考

  1. ^Pääbo S, Bhat BM, Wold WS, Peterson PA. A short sequence in the COOH-terminus makes an adenovirus membrane glycoprotein a resident of the endoplasmic reticulum. Cell. 1987 Jul 17;50(2):311-7.
  2. ^http://www.lifeweek.com.cn/article/176881
  3. ^Pääbo, S. Molecular cloning of Ancient Egyptian mummy DNA. Nature 314, 644–645 (1985).
  4. ^https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/press-release/
  5. ^Pääbo S, Gifford J A, Wilson A C. Mitochondrial DNA sequences from a 7000-year old brain[J]. Nucleic acids research, 1988, 16(20): 9775-9787.
  6. ^Pääbo S. Ancient DNA: extraction, characterization, molecular cloning, and enzymatic amplification[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1989, 86(6): 1939-1943.
  7. ^PÄÄBO, S., WILSON, A. Polymerase chain reaction reveals cloning artefacts. Nature 334, 387–388 (1988).
  8. ^Kocher T D , Thomas W K , Meyer A , et al. Dynamics of mitochondrial DNA evolution in animals: amplification and sequencing with conserved primers.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1989.
  9. ^Pääbo S, Higuchi R G, Wilson A C. Ancient DNA and the polymerase chain reaction: the emerging field of molecular archaeology (Minireview)[J]. The Journal of biological chemistry, 1989, 264(17): 9709-9712.
  10. ^Pääbo S, Irwin D M, Wilson A C. DNA damage promotes jumping between templates during enzymatic amplification[J]. Journal of Biological Chemistry, 1990, 265(8): 4718-4721.
  11. ^Kaplan M . DNA has a 521-year half-life[J]. Nature, 2012.
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  13. ^Pääbo S, Irwin D M, Wilson A C. DNA damage promotes jumping between templates during enzymatic amplification[J]. Journal of Biological Chemistry, 1990, 265(8): 4718-4721.
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  22. ^Prüfer K, Racimo F, Patterson N, et al. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains[J]. Nature, 2014, 505(7481): 43-49.

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